A neurotoxic glycerophosphocholine impacts PtdIns-4,5-bisphosphate and TOR2 signaling by altering ceramide biosynthesis in yeast.

Kennedy, M.A., Gable, K., Niewola-Staszkowska, K., Abreu, S., Johnston, A., Harris, L.J., Reggiori, F., Loewith, R., Dunn, T., Bennett, S.A.L., et Baetz, K. (2014). « A neurotoxic glycerophosphocholine impacts PtdIns-4,5-bisphosphate and TOR2 signaling by altering ceramide biosynthesis in yeast. », PloS Genetics, 10(1). doi : 10.1371/journal.pgen.1004010.g001  Accès au texte intégral (en anglais seulement)

Résumé

Des approches de lipidomique non biaisées ont permis de mettre en évidence des anomalies dans le métabolisme du second messager de la glycérophosphocholine chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Nous avons montré que la β-amyloïde 42 induit l’accumulation intraneuronale de PC(O-16:0/2:0), une molécule lipidique associée à la neurotoxicité. Comme c’est le cas pour les neurones, l’accumulation intracellulaire de PC(O-16:0/2:0) est aussi toxique pour Saccharomyces cerevisiae, faisant de cette levure un excellent modèle pour l’étude des effets pathologiques de ce lipide. Nous avons déjà montré que la phospholipase D, une protéine de liaison du phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PtdIns(4,5)P2), était relocalisée en réponse au PC(O-16:0/2:0), laissant supposer que ce lipide neurotoxique pourrait remodeler les réseaux de signalisation lipidiques. Avec les travaux présentés ici, nous montrons que le PC (O-16:0/2:0) module la distribution de la PtdIns(4)P 5-kinase Mss4 et de son produit, PtdIns(4,5)P2, donnant lieu à la formation d’invaginations dans la membrane cytoplasmique. Nous montrons également que les effets du PC(O-16:0/2:0) sur la distribution des pools de PtdIns(4,5)P2 dans la membrane cytoplasmique sont en partie régulés par des changements dans la biosynthèse des sphingolipides et des céramides. Une combinaison d’approches de génétique, de biochimie et d’imagerie cellulaire a révélé que le PC(O-16:0/2:0) est aussi un puissant inhibiteur de la signalisation par l’intermédiaire du complexe de rampamycine TORC2. Dans l’ensemble, ces données donnent un aperçu mécaniste de la manière dont des perturbations dans le métabolisme du second messager de la phosphocholine, associées à la maladie d’Alzheimer, peuvent entraîner des perturbations à l’échelle du réseau sur la biosynthèse et la signalisation des seconds messagers des céramides et du phosphoinositide, lesquels jouent un rôle dans la progression de la maladie.

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