Activation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase during high fat diet feeding.

Wu, N., Sarna, L.K., Hwang, S.Y., Zhu, Q., Wang, P., Siow, Y.L., et O, K. (2013). « Activation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase during high fat diet feeding. », Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 1832(10), p. 1560-1568. doi : 10.1016/j.bbadis.2013.04.024  Accès au texte intégral (en anglais seulement)

Résumé

Le foie joue un rôle pivot dans la régulation de l’homéostasie du cholestérol. Il a été démontré qu’une alimentation riche en lipides entraîne l’obésité et l’hyperlipidémie. Malgré les progrès notables de nos connaissances sur le métabolisme du cholestérol, la régulation de la biosynthèse du cholestérol dans le foie en réaction à une alimentation riche en lipides n’a encore jamais été examinée à fond. Dans les travaux présentés ici, nous avons étudié les mécanismes par lesquels une alimentation hyperlipidique active la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase (HMG-CoA réductase) hépatique, ce qui accélère la biosynthèse du cholestérol. Pendant 5 semaines, nous avons donné à des souris une ration hyperlipidique (60 % kcal de lipides), ce qui a entraîné un gain pondéral et l’augmentation des concentrations de lipides (cholestérol total et triglycérides) dans le foie et le sérum. Malgré l’accumulation de cholestérol dans le foie, nous avons constaté une augmentation significative de l’expression de l’ARNm de la HMG-CoA réductase hépatique et de la protéine elle-même ainsi que de son activité enzymatique. L’activité de liaison avec l’ADN de la protéine 2 de liaison de l’élément de régulation des stérols (SREBP) et de la protéine spécifique 1 (Sp1) a aussi augmenté dans le foie des souris qui ont reçu une ration hyperlipidique. Pour valider ces observations in vivo, nous avons traité des cellules HepG2 à l’acide palmitique. Ce traitement a activé la SREBP-2 et entraîné l’augmentation de l’expression de l’ARNm de la HMG-CoA réductase et de son activité enzymatique, ce qui s’est traduit par l’accumulation de cholestérol intracellulaire. L’inhibition de la Sp1 par transfection de petit ARN interférent a stoppé la SREBP-2 et empêché l’expression de l’ARNm de la HMG-CoA réductase activées par l’acide palmitique. Ces résultats semblent indiquer que l’activation de la SREBP-2 relayée par la Sp1 contribue à l’activation de la HMG-CoA réductase induite par l’alimentation hyperlipidique et à l’augmentation de la biosynthèse de cholestérol. Ce mécanisme pourrait jouer un rôle dans l’accumulation de cholestérol dans le foie et l’hypercholestérolémie.

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